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    腦智卓越中心建立早發癲癇性腦病食蟹猴模型

    作者:來源:發布時間:2022-03-23

      2022323日,《Molecular Therapy》期刊在線發表了題為Base-edited Cynomolgus Monkeys mimic core symptoms of STXBP1 encephalopathy的研究論文。該研究主要由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)、上海腦科學與類腦研究中心、中國科學院靈長類神經生物學重點實驗室孫強研究平臺、劉真研究組和上??萍即髮W黃行許研究組合作完成。該研究通過單堿基編輯技術,成功構建了早發癲癇性腦病食蟹猴模型。該模型在基因、細胞、腦電活動(EEG)、行為、藥物干預等方面都再現了人類病患典型的臨床特征。該模型的建立也為后續的疾病機理研究、干預手段探索、藥物測試等提供了新的工具。 

      突觸前突觸融合蛋白結合蛋白1STXBP1)對于神經遞質釋放至關重要。STXBP1基因雜合突變會導致幼兒期的STXBP1腦?。?/span>STXBP-E),主要癥狀為智力障礙和癲癇。盡管利用小鼠模型開展的相關研究取得了諸多進展,但卻不能很好地模擬STXBP1-E患者中出現的嚴重癲癇發作和典型的抑制爆發腦電圖模式。由于非人類靈長類實驗動物在進化上與人類更為接近,研究團隊構建了具有STXBP1突變的食蟹猴模型。 

      該研究首先利用胞嘧啶單堿基編輯器(A3A)和單精注射技術對STXBP1基因上的熱點突變R292H進行模擬,隨后通過靈長類胚胎輔助生殖技術將編輯后的胚胎移植到代孕猴子宮內,并獲得了2只出生個體,以及3只流產猴?;蛐丸b定和嵌合率分析結果顯示:出生猴的組織接近雜合突變,而流產猴組織接近純合突變,這些結果與STXBP1基因突變純合致死的報道一致。 

      表型分析和行為觀察結果顯示:在排除了肌陣攣(短暫的、抽搐的、類似休克的不自主運動)后,在兩只出生猴上都觀察到了局灶性癲癇和單側陣攣等典型的癲癇癥狀。進一步的EEG研究發現,STXBP1突變猴的腦電具有典型的癲癇放電和爆發抑制性模式(suppression-burst EEG)。爆發抑制性腦電被廣泛認為是大腦深度失活的基本特征,常見于深度麻醉,體溫過低,昏迷和早發嬰兒腦病,這種腦電模式通常與不良預后相關。在癲癇動物模型中,這些典型的爆發抑制性腦電模式是第一次被發現和報道。同時,研究團隊還發現STXBP1突變猴腦電中低頻振蕩頻率明顯高于野生猴,這種現象也見于嬰兒難治性癲癇的報道中,被稱為嬰兒痙攣癥。 

      研究團隊隨后對疾病猴進行了左乙拉西坦藥物的干預和腦電水平的追蹤記錄。遺憾的是在給藥后,癲癇癥狀和腦電模式都沒有明顯的好轉。放電源(推測癲癇灶)主要集中在前額葉,偶爾會轉移到枕部區域,這也反映了當前藥物對難治性癲癇治療效果不佳。 

      研究人員通過生化分析發現R292H突變可以阻斷STXBP1蛋白與Syntaxin1蛋白的結合。STXBP1突變猴腦組織表現出明顯的SNARE復合物、STXBP1蛋白和Syntaxin1蛋白減少。上述結果說明STXBP1突變猴神經遞質釋放相關功能受到了影響。為了進一步利用STXBP1突變猴模型,研究人員對一只STXBP1突變猴的前額葉皮層取樣后開展了單細胞核轉錄組測序。結果顯示,最明顯的變化是STXBP1突變猴中ExN7神經元的數量和比例明顯降低,甚至消失?;虮倔w分析表明,這類神經元的發育受到影響,提示了特定神經元在疾病發生中可能存在的作用。該研究也認真評估了單堿基編輯器在模型構建過程潛在的脫靶效應,結果顯示:盡管存在明顯的基于脫氨酶的隨機脫靶效應,但脫靶位點與模擬的疾病表型不相關。 

      該研究首次利用單堿基編輯技術獲得了癲癇性腦病非人靈長類動物模型,并證明該模型可以更好地模擬人類癲癇性腦病,展示了非人靈長類動物模型在神經系統相關疾病研究中的優勢和前景。 

      中科院腦智卓越中心博士后陸宗陽,博士研究生何思婷和莊凌,博士后姜建為論文共同第一作者。中科院腦智卓越中心孫強研究員、劉真研究員和上??萍即髮W的黃行許研究員為該論文的共同通訊作者。本課題還得到了腦智卓越中心熊志奇研究員、張洪鈞研究員以及北京生命科學研究所曹鵬研究員的建議和指導。在論文撰寫過程中得到了腦智卓越中心學術主任蒲慕明院士給予的指導。本工作得到了中科院、上海市、科技部及基金委的項目支持。

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