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    腦智卓越中心揭示下丘腦腹內側核內部獨特的神經環路

    作者:來源:發布時間:2022-06-02

      2022年6月2日23:00,《Current Biology》期刊在線發表了題為《A developmental switch between electrical and neuropeptide communication in the ventromedial hypothalamus》的研究論文,該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心徐華泰研究組完成。該研究利用多通道電生理、光遺傳和狂犬病毒的環路示蹤等技術對下丘腦腹內側核(Ventromedial hypothalamus,下稱VMH)的神經微環路進行了系統的剖析。研究人員發現,區別于新皮層等區域,VMH神經元在發育早期主要通過電突觸偶聯,但從早期發育過程到成年極少出現常規化學突觸連接,且神經肽信息傳遞逐漸增強圖1。缺乏化學突觸在下丘腦多個核團中得以再現。該研究揭示了下丘腦核團獨特的微環路結構,為深入解析下丘腦局部信息處理機制提供了基礎。 

      圖1:發育過程中VMH內部神經微環路變化的總結圖。小鼠出生后至成年的發育階段,VMH神經元間的交流方式從以電突觸為主逐漸轉為以神經肽為主,且全程極少出現化學突觸。 

      神經微環路指的是大腦局部范圍內神經元的特定連接方式。如果將大腦連接比喻為交通網絡,長程投射就是省際高鐵,它將不同腦區連接在一起;而微環路則是市內交通,它僅在某個腦區內部執行信息傳遞的功能。因此,解析神經微環路的結構就是在繪制市內交通圖,以便更好地分析車流主動向(解析信息在局部神經網絡中的傳輸過程),找出合理的路線規劃(探究局部神經網絡對上下游信息的整合計算)。

      下丘腦由多個核團構成。目前,這里的環路研究主要集中在核團間的相互連接及其功能,而局部微環路的研究卻極度缺乏。利用四通道全細胞膜片鉗電生理技術,徐華泰研究組發現出生后三周內小鼠VMH神經元間主要通過電突觸偶聯(圖2A),且偶聯概率隨發育的進行逐漸下降。該電突觸由孔隙蛋白Connexin 36(下稱Cx36)構成,因為VMH特異性敲除Cx36可以顯著降低其偶聯效率。先前報道顯示,新皮層錐體神經元在早期發育過程中也通過電突觸偶聯,但在小鼠出生7天后慢慢被化學突觸替代。相對應的是,從早期發育直至成年,相鄰VMH神經元間幾乎檢測不到化學突觸(圖2B),這說明VMH微環路的發育和結構可能與新皮層極為不同。此外,在不同發育階段的下丘腦其他核團,如弓狀核arcuate nucleus, ARC,背內側核dorsomedial hypothalamus, DMH,外側下丘腦lateral hypothalamic nucleus, LHA, 前乳頭體核premammillary nucleus, PM, 室旁核paraventricular hypothalamus,PVH,和視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN,多通道電生理也只檢測到少量電突觸,而沒有化學突觸,暗示這種極為稀疏的化學突觸連接網絡可能是下丘腦諸多核團神經微環路的共性。

      多通道膜片鉗電生理只能有效檢測一兩百微米范圍內的突觸連接。為進一步在更大范圍驗證化學突觸的缺失,科研人員利用光遺傳-電生理環路示蹤(ChR2-assisted circuit mapping,下稱CRACM)技術,在成年小鼠的VMH做了進一步驗證。結果顯示,隨著VMH表達ChR2的神經元數目的增加,有突觸后反應的細胞比例也有所增多(圖2C)。但是,突觸后反應的幅度卻未隨ChR2標記比例的增加而發生明顯變化,且該幅度同細胞自發放的幅值無明顯差異(圖2D),說明在更大范圍內約400微米ChR2標記的群體中,可能只有極少數神經元是記錄細胞的突觸前細胞。這為更廣尺度上的VMH稀疏連接網絡提供了強有力證據。除此之外,科研人員還利用優化的狂犬病毒示蹤方法進一步驗證了VMH的稀疏連接網絡。結果表明,平均每個VMH神經元在同一VMH亞區內接受約8個細胞的支配(圖2E)。

      下丘腦受復雜的神經調質調控。為進一步解析VMH內部的微環路,科研人員利用激動劑、光遺傳高頻激活誘導內源神經肽釋放的方式檢測了VMH局部的神經肽調控。該系列實驗表明VMH釋放的強啡肽(Dynorphin,下稱DYN)可超極化鄰近神經元(圖2F),暗示DYN可能作為抑制性調質在VMH內部調控神經元活性。此外,DYN的受體κ阿片類受體(Kappa opioid receptor,下稱KOR)在VMH的表達隨發育的進行呈上升趨勢,且與幼年小鼠相比,KOR激動劑的超級化作用在成年小鼠的VMH更明顯,說明基于DYN的VMH內部神經肽調控在發育過程中是逐漸增強的。

      圖2, 下丘腦腹內側核獨特的神經環路。(A)四通道電生理記錄范例。電突觸存在于細胞2與4、3與4之間。(B)VMH電突觸(E)和化學突觸(C)的連接概率。(C)不同ChR2標記比例(粉色)下的CRACM連接概率(藍色)。(D)CRACM實驗中突觸后興奮性電流與自發放的幅值比較。(E)狂犬病毒示蹤結果顯示平均每個VMH神經元接受到的亞區內及整個核團內的上游細胞數目。(F)內源釋放的神經肽對VMH膜電位的超極化影響。 

      總結來說,此項工作從發育的角度揭示了下丘腦核團VMH內部的環路連接,提出了下丘腦微環路稀疏化學突觸連接網絡的概念,并強調了神經調質系統在下丘腦微環路中的重要地位,為進一步解析下丘腦局部信息處理提供了新的思路。 

      該研究由博士研究生邵吟淇與助理研究員范柳博士在徐華泰研究員的指導下完成,并得到了課題組博士研究生吳文艷和朱益君的幫助。本工作由中科院、科技部、基金委和上海市資助。 

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