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    腦智卓越中心揭示下丘腦冷感受神經元調控體溫穩態的環路機制

    作者:來源:發布時間:2022-06-08

      20226723:00,《細胞-代謝》期刊在線發表了題為《下丘腦冷感受神經元控制體溫穩態調控和社交行為引起的體溫上升》的研究論文,該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心張哲研究組、梁智鋒研究組和許曉鴻研究組合作完成。該研究通過全腦系統性地篩選,發現位于腹中側下丘腦(dmVMHPdyn陽性神經元對環境中的低溫表現出高度特異性的反應;并且,調控該核團或其下游連接腦區即可控制體溫變化。同時該研究發現這群神經元也參與了由社交行為引起的體溫變化的調控,提示了體溫調控和社交行為間可能存在的共同調控機制。該研究發現了體溫穩態神經調控的新腦區和冷感受的特異性神經元,為深入理解恒溫動物體溫穩態調節和能量代謝的神經環路作出了重要貢獻。 

      哺乳動物和鳥類作為恒溫動物,可以在外界環境溫度變化的情況下,自主地將體溫維持在相對恒定的水平。穩定且適宜的內部溫度,可以為身體進行有規律的高效率新陳代謝提供穩固的保障。體溫穩態對于恒溫動物來說是生死攸關的重要功能,僅僅2-3攝氏度的體溫變化就會嚴重影響生理狀態。神經系統的調控是維持體溫穩態的重要一環,然而目前體溫穩態神經調控的環路基礎還尚不明確。研究調控體溫穩態的神經環路,對于我們理解哺乳動物維持體溫的神經機制至關重要,同時也將為臨床上發熱、失溫癥等體溫穩態失衡疾病的治療提供思路。 

      關于體溫穩態平衡的早期研究表明,外界的環境溫度可以被分布在皮膚上的溫度感受器捕捉和感知,然后溫度信息通過脊髓和中腦,傳輸到下丘腦的視前區(POA)進行整合,并最終輸出到外周產熱器官進行體溫調節。但過去的研究主要集中于視前區對于體溫的調控,例如視前區表達PACAP的神經元參與了對于外界熱環境的感受過程并促進體溫的下降;表達Adcyap1/Qrfp的神經元則可以誘導小鼠進入長時間的失溫狀態。而視前區Brs3神經元可以提高體溫。然而,我們對于視前區之外調節溫度穩態,特別是感受冷環境并調控體溫上升的特異性神經元,仍然知之甚少。 

      首先,為了系統地篩查大腦在外界溫度變化時候的活動情況并找到對冷環境刺激響應的腦區,研究者對頭部固定的小鼠進行溫度刺激,并同步進行功能核磁共振掃描(圖A),發現了VMH腦區對冷刺激的響應;通過分析單細胞測序數據和原位雜交,發現VMH腦區有一群表達Pdyn的神經元在冷環境下被激活,可能是特異的冷感受神經元。研究者隨后通過記錄這群神經元在冷熱刺激時的鈣信號變化,驗證了VMHPdyn的神經元是特異性感受冷刺激的神經元亞群,并且其活動會被熱刺激所抑制(圖B)。隨后,研究者通過光遺傳技術對這群神經元的胞體進行調控,發現VMHPdyn神經元參與了體溫穩態的調控(圖C)。 

      為了研究VMHPdyn神經元所參與的體溫調節環路,通過狂犬病病毒介導的逆行跨單級示蹤,研究者揭示了VMHPdyn神經元可以接收來自全腦的廣泛投射,其投射暗示著VMHPdyn神經元可能在多種感覺以及認知刺激的誘導下發揮體溫調節作用。之前報道小鼠的體溫會在社交行為中上升,研究者記錄了這群神經元在社交行為過程中的鈣活動和同步的小鼠體溫變化,發現小鼠在發生社交行為時,VMHPdyn神經元活動增強且體溫上升。利用光遺傳技術抑制VMHPdyn神經元,小鼠的社交行為會減少,伴隨的體溫上升也會消失(圖D),說明這群神經元具有調節體溫和影響社交行為的雙重功能。 

      圖注(A)左上:小鼠在冷或熱刺激時進行功能核磁共振掃描示意圖;左下:冷刺激時核磁共振的BOLD信號減去熱刺激時BOLD信號的示意圖;右側:不同腦區BOLD信號的統計圖。(BVMHPdyn神經元在冷刺激(左)和熱刺激(右)時的鈣信號變化。(C)通過光遺傳學抑制(左)或激活(右)VMHPdyn神經元時小鼠的體溫變化(D)上:抑制VMHPdyn神經元后小鼠在社交行為過程中的體溫變化;下:抑制VMHPdyn神經元后小鼠社交行為的變化。 

      此工作發現了位于下丘腦腹中側表達Pdyn的神經元對于小鼠在冷環境中保持體溫維持穩態至關重要,填補了體溫調控的神經環路中冷感受神經元的缺失。該研究還發現了下丘腦調控體溫穩態和控制社交行為的兩種功能之間存在相互作用,將生理穩態調節與行為功能聯系起來。 

      該項工作由腦智卓越中心博士研究生馮宸章、王影與查茜在張哲研究員、梁智鋒研究員和許曉鴻研究員的指導下完成,曹華騰、黃沙金、曹東東、張凱威、謝天元也為本課題做出重要貢獻。蒲慕明院士對本工作提供了重要幫助,腦智卓越中心徐寧龍、徐春研究員也提出了寶貴建議,是多方團結合作的重要成果。本工作得到中科院、科技部、基金委的資助。 

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