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    新型分子標記物實現可預測的帕金森病細胞治療結果

    作者:來源:發布時間:2022-06-15

      2022年 6 月15日,《The Journal of Clinical Investigation》期刊在線發表了題為《人類中腦多巴胺能神經細胞分化標志物預測帕金森病細胞治療結果》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心(神經科學研究所)、靈長類神經生物學重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心陳躍軍研究組完成。在該研究中科學家們解析了中腦多巴胺能神經分化的單細胞轉錄組圖譜,發現了中腦多巴胺能神經祖細胞的特異性表面蛋白分子,并且應用它們來獲得高純度的目的供體細胞,實現穩定且可預測的帕金森病細胞治療結果。 

      全球疾病負擔(Global Burden of Disease)的統計數據顯示,預計 2030 年全球將有約930萬 帕金森?。≒arkinson’s Disease,PD)患者,其中中國約有494萬。帕金森病給患者自身帶來極大痛苦,也給家庭和社會造成沉重負擔。帕金森病主要是源于中腦黑質致密部多巴胺能神經元的退行性病變和丟失,造成了紋狀體多巴胺含量顯著性減少,從而引起肌張力增高、運動遲緩、靜止性震顫、和步態異常等運動功能障礙。臨床上尚無治愈帕金森病的有效方案,目前的治療方法主要是對癥治療,包括以左旋多巴為代表的藥物治療和深部腦刺激。然而藥物治療只在早期階段有效,而腦深部刺激只適用于部分病人,隨訪成本高,且會引起抑郁癥等副作用,因此急需開發新的治療策略和方法。 

      細胞替代療法(細胞治療)被認為是有前景的PD治療策略。細胞治療通過移植外源神經細胞補充丟失的多巴胺能神經元,進而恢復腦內多巴胺釋放水平,解救患者運動功能障礙。人多能干細胞,包括人胚胎干細胞和人誘導多能干細胞,可以通過體外分化產生可移植的中腦多巴胺能神經祖細胞,為細胞治療提供了大量的可再生的細胞資源。目前包括中,美,日,澳在內的很多國家相繼開展了基于人多能干細胞技術的PD細胞治療臨床試驗,然而仍然有很多問題需要解決。(1)體外分化得到的移植用供體細胞(donor cells)存在高度異質性;(2)供體細胞移植后,腦內移植物中的目標神經元(多巴胺能神經元)的比例通常較低(不超過10%);(3)移植物的細胞組成未知。因此,如何獲得標準化的神經細胞產品,以確保移植后穩定且可預測的治療效果,仍然是帕金森病細胞治療在臨床上更廣泛和更安全應用面臨的主要挑戰。

      為了解決上述問題,研究者們首先繪制了人多能干細胞向中腦多巴胺能神經細胞分化的單細胞轉錄組圖譜,發現多巴胺能神經細胞的體外分化過程模擬了多個但相鄰的人胎腦區域的發育過程,包括腹側中腦、中腦-后腦邊界(MHB,也稱為峽部)和腹側后腦,其中只有部分腹側中腦細胞可以進一步分化為中腦多巴胺能神經元,而其它腦區的細胞則主要分化為GABA能神經元、谷氨酸能神經元、運動神經元和5-羥色胺能神經元。這一結果解釋了人多能干細胞向中腦多巴胺能神經細胞分化產生異質性細胞類群的原因。

      研究者進一步重建了人中腦多巴胺能神經細胞的分化軌跡,發現了代表早期或晚期多巴胺能神經祖細胞的特異性表面蛋白分子,CLSTN2和PTPRO,并且這些表面蛋白分子可以用來預測體外分化得到的異質性神經祖細胞群終末分化為中腦多巴胺能神經元的效率(圖1A)。研究者從異質性神經祖細胞群中分選富集了分別表達這些表面分子蛋白的神經祖細胞,并移植到PD模型小鼠腦內,發現分選的神經祖細胞移植后可產生高度富集的中腦多巴胺能神經元,比例可高達 80%,其中大部分(約90%)的多巴能神經元為黑質中腦多巴胺能神經元亞型-PD 患者腦內主要缺失的多巴胺能神經元亞型。移植物中的多巴胺能神經元可以整合到宿主環路并特異性支配宿主的背側紋狀體。進一步的研究發現,與未分選組相比,分選組的多巴胺能神經細胞具有更高的治療效力,表現為對宿主紋狀體更強的多巴胺能神經支配和只需要移植少量細胞(常規治療細胞劑量的10%)就可以達到治療效果(圖1B)。

      圖1 |(A)通過對人類中腦多巴胺能體外分化過程進行時程單細胞轉錄組,解析了培養物的細胞類型異質性,并找到新型多巴胺能祖細胞的表面分子標記物。(B)將未分選的神經祖細胞與標記物分選的神經祖細胞(CLSTN2+ 或 PTPRO+)移植到帕金森病小鼠模型中,通過行為學、電生理、組織學染色等手段評估移植結果。(C)通過解剖帕金森病小鼠腦中的移植物并進行單細胞轉錄組的分析,發現新型標記物后的移植物具有穩定可預測的移植物結果,目標神經元(即中腦多巴胺能神經元)高度富集,非目標神經元大部分被剔除。 

      同時對移植物進行單細胞測序分析發現,未分選組的移植物中中腦多巴胺能神經元比例低,且含有多種類型的非目的神經元,其中包括明確能夠造成副作用的五-羥色胺能神經元。而分選組中中腦多巴胺能神經元被高度富集,非目標神經元類型大多被剔除(圖2A)。同時,不同分子標記物分選的移植物具有高度一致的神經元組成(圖2B),提示移植高度富集的多巴胺能神經祖細胞可以獲得穩定且可預測的移植結果。

      圖2 |(A)未分選的祖細胞,CLSTN2+ 祖細胞和 PTPRO+ 祖細胞衍生的移植物,用人源細胞核(hN)和多巴胺能神經元標記物 TH 免疫染色的典型圖以及移植物中 TH+ 神經元比例的量化。比例尺,100μm。(B)通過解剖帕金森病小鼠腦中的移植物并進行單細胞轉錄組的分析,發現新型標記物后的移植物具有穩定可預測的移植物結果,目標神經元(即中腦多巴胺能神經元)高度富集,非目標神經元大部分被剔除。 

      該研究繪制的體外分化和體內移植物的單細胞轉錄組圖譜為中腦多巴胺能神經細胞分化過程中細胞異質性的產生和移植物中非目標細胞的來源提供了更全面的理解。同時研究者建立了一種獲得高度純化的供體細胞的方法,這些供體細胞移植后可以獲得穩定且可預測的細胞治療結果。這一研究為實現更有效更安全的帕金森病細胞替代療法邁出了重要的一步。 

      該研究由腦智卓越中心博士研究生許培博、博士研究生何慧與博士后高琴琴在陳躍軍研究員指導下完成,周盈盈、吳子彥、張曉、孫琳鈺、胡港、管倩、游致文、章馨月、鄭文平和復旦大學腦科學研究院熊曼研究員為本研究提供了重要幫助,斯坦福大學Aaron Gitler教授和腦智中心梁智鋒研究員對論文修改給與了寶貴建議。該研究得到科技部、中科院、上海市、基金委的支持。 

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